LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Gracias a diferentes técnicas, actualmente es posible observar los cambios en el cerebro de un paciente afectado por la enfermedad de Alzheimer.
El cuadro clínico se caracteriza - como ya sabemos - por el hecho de que el cerebro parece encogerse, la actividad metabólica disminuye y se producen cambios histológicos, es decir: la presencia de los llamados fibrilos y placas de Alzheimer.
En la figura 7 se puede observar la contracción del cerebro.
A la derecha se puede ver el cerebro de un paciente sin Alzheimer, a la izquierda el volumen reducido del cerebro de un paciente afectado por o fallecido a causa de la enfermedad de Alzheimer. Los cambios en la corteza se ven claramente, sobre todo la disminución de la cantidad de giros y la profundidad de los surcos entre estos giros. Un corte transversal de este tipo de cerebro da la siguiente imagen (imagen 8, PET-scan):
No sólo la masa del cerebro disminuye de forma drástica, sino que también - y lógicamente - el metabolismo. La figura 9 es una toma MRI en la que se puede observar claramente la disminución progresiva del metabolismo.
En la parte derecha de la imagen escaneada se ven cada vez más zonas blancas y rojas. Esto indica la disminución ya descrita de la actividad de la corteza. Los preparados histológicos indican la presencia de fibrilos y placas. (Figura 10).
(Todavía) no está claro si el origen de dicho ameloide y la aparición de las placas son el origen o la consecuencia del cuadro clínico. Se puede observar que en dichas placas el número de sustancias mediadores de la inflamación aumenta (Figura 11).
Figura 11:
Las células de microglía aparecen cada vez más en las células dañadas. Son células del sistema inmunológico del cerebro que provocan reacciones inflamatorias. Quizás su tarea sea la destrucción de las células inútiles o incluso la de retirar las placas de amiloideo (George-Hyslop, 2003). Sin embargo, hay algunos hechos significativos:
• El número de placas de amiloideo no es correlativo con la gravedad de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer
• También las personas mayores sanas tienen placas de amiloideo, pero notablemente menos
• Las placas de amiloideo se hacen patentes antes que los ovillos neurofibrilares, que están compuestos de proteínas Tau
• No se sabe si las células con placas de amiloideo o que se encuentran cerca de las placas de amiloideo todavía llevan a cabo funciones neurológicas.
Se podría deducir de ello que la producción - exagerada - de amiloideo es la causa (o una de las causas) de la enfermedad de Alzheimer.
¿Cómo se origina el amiloideo?
El amiloideo (o el amiloideo â) es un péptido corto, consistiendo en 40 o 42 aminoácidos. Es una parte disgregada de una proteína mayor: la llamada proteína precursora del amiloideo ? (?APP). El gen de la ?APP es conocido y se encuentra en el cromosoma 21. El vinculo entre la producción excesiva de ?APP y la enfermedad de Alzheimer también queda patente en pacientes con el síndrome de Down (trisomía 21), que en su juventud ya pueden desarrollar algunos o todos los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
La figura 12 explica la síntesis de amiloideo de ?APP.
Figura 12
La ?APP es una proteína presente en la membrana de las neuronas, que (1ª parte de la figura) normalmente es segregada mediante alfa-secretasa. Si además está presente la enzima gama-secretasa, entonces se origina el tripéptido p3, que es inocuo. Si por el contrario en lugar de alfasecretasa, está presente beta-secretasa (de allí el nombre: amiloideo?), se pueden originar amiloideos ? con una longitud de péptido de 40 o 42 aminoácidos: el péptido p42 es tóxico.
Fuera de la membrana celular de la neurona poco a poco se va acumulando ahora cada vez más amiloideo?-amiloideo42. Estos péptidos de amiloideo? se aglutinan entre si y forman ‘clusters': las llamadas placas. Las placas pueden dañar las neuronas de diferente manera:
• Deshaciendo la regulación del calcio (al entrar más calcio en la célula, éste produce la síntesis de productos pro-inflamatorios),
• Mediante el aumento de la producción de radicales libres (que dañan a las mitocondrias), y
• Atrayendo células de microglía (véase arriba), que probablemente aumenten aún más el daño original.
Hay otro factor, también codificado genéticamente, que hace aumentar la producción de placas de amiloide. Se parte de la idea de que pequeñas cantidades de amiloideo? pueden ser eliminados dentro de la célula. Pero sin embargo, si en el espacio entre las neuronas también hay presencia de la apolipoproteína ApoE4, entonces ésta es absorbida en primer lugar en la célula a través de los receptores(véase figura 13). Las apolipoproteínas juegan un papel muy importante en los procesos de crecimiento y reparación dentro del cerebro y son un componente de muchas grasas sanguíneas (Krämer, 2000). Se han adjudicado letras a las diferentes variantes de apolipoproteínas (Apo) para poder diferenciarlas: de la A a la E. La variante más importante dentro del sistema nervioso central (SNC) es la ApoE. Y esta misma ApoE está dividida también en varias formas: desde ApoE1 hasta ApoE4. La variante ApoE3 está presente en el 80% de la población normal de Holanda. Fallos en la distribución de las Apos pueden provocar inflamaciones en las paredes celulares. Aparentemente esto ocurre con más frecuencia a medida que haya más presencia de la variante ApoE4. Dentro de la población de enfermos de Alzheimer, la frecuencia alélica de ApoE4 tanto en pacientes esporádicos como en pacientes de un cluster familiar es mayor. La enfermedad de Alzheimer se produce raras veces en cluster familiar. Sin embargo, se pudo demostrar que el riesgo para estos pacientes de contraer la enfermedad de Alzheimer aumenta con la cantidad de alelos ApoE4, y eso desde un 20% (riesgo casi normal) para personas sin alelo ApoE4 ¡hasta el 99% para personas con dos alelos ApoE4! En el caso de dos alelos ApoE4, además el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer es notablemente más dramático y la esperanza de vida del paciente se ve reducida en más de 10 años.
Figura 13:
Sin embargo, quedan muchas preguntas. Entre otras:
a. Muchas personas con 1 e incluso 2 alelos para ApoE4 no enferman
b. Muchos pacientes con la enfermedad de Alzheimer no tienen ningún alelo ApoE4.
Una posible explicación puede ser que la ApoE4 probablemente acelere los procesos patológicos ya existentes dentro del cerebro. También otros cuadros clínicos
neurodegenerativos del Sistema Nervioso Central van unidos a mayores cantidades de ApoE4.
proteínas Tau
La neurona dispone - al igual que la mayoría de las células - de una red de canalillos, llamados microtúbulos (véase figura 14). Estos microtúbulos forman de alguna manera el esqueleto y las vías de transporte de la neurona. También transcurren por las dendritas y el axón.
Estos microtúbulos son fijados mediante proteínas en su sitio dentro del citoplasma (figura 15).
Figura 15:
Para ello, estas proteínas - que se llaman proteínas Tau - se combinan con la tubulina, que es una proteína estructural de los microtúbulos. También se conoce el gen para la síntesis de Tau: está situado en el cromosoma 17. Durante mucho tiempo se pensaba que la acumulación de Tau entrelazada era únicamente un fenómeno inocente que acompañaba a la enfermedad de Alzheimer, hasta que se descubrió que también otra enfermedad neurodegenerativa (la enfermedad de Pick, véase arriba) también iba
acompañada del mismo defecto en el cromosoma 17 y de la síntesis de ovillos de Tau. Ahora es más probable que ambas formas de demencia tienen que ver con Tau. La explicación de ello es que, por razones desconocidas (quizás el gen modificado del cromosoma 17 no es capaz de hacer producir Tau que pueda combinar con la tubulina) el Tau no estabiliza el esqueleto de los tubuelos de la neurona, sino que forma neurofibrilos enrollados. Así el esqueleto microtubulario queda completamente desestabilizado y las vías de transporte de la célula se obstruyen (literalmente). Se puede ver claramente en las figuras 16 y 17.
Sin embargo, no se sabe cómo se desarrolla la interacción entre el amiloideo ? 42 y las proteínas Tau, pero juntas conforman los componentes de los cambios histológicos que en caso de la enfermedad de Alzheimer (y de la enfermedad de Pick) quedan patentes la mayoría de las veces. Pero ni el amiloideo ? ni las proteínas Tau se pueden considerar como una explicación necesaria o suficiente de las demencias aquí comentadas.
